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·12月29日,国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了口服核苷类抗新型冠状病毒药物VV116对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物(Paxlovid)用于伴有进展为重度(包括死亡高风险因素)的轻至中度新冠病毒感染患者早期治疗的Ⅲ期临床研究成果。研究结果表明,对于有高危因素的轻中度Covid-19成人患者,在至持续临床康复时间方面,国产VV116非劣于Paxlovid,且不良事件更少。

面对迅猛发展的新冠疫情,中国亟需高效抗新冠病毒药物。尽管美国辉瑞公司的Paxlovid(奈玛特韦/利托那韦)和国产原研药阿兹夫定早已获得应急附条件批准治疗新冠病毒感染(Covid-19),但或由于供应不足,或由于缺乏高质量证据,其远远不能满足临床需求。

北京时间12月29日凌晨,国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine,NEJM,影响因子:176.079)在线发表了一项中国非劣效性Ⅲ期随机对照临床试验(NCT05341609),其结果表明,对于有高危因素的轻中度Covid-19成人患者,在至持续临床康复时间方面,口服核苷类抗新冠病毒药物VV116非劣于奈玛特韦片/利托那韦片组合药物Paxlovid(4天 vs. 5天;风险比,1.17;95%置信区间,1.02~1.36),且不良事件更少。

论文截图。图片来源:《新英格兰医学杂志》

这项试验由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授,上海交大医学院附属仁济医院皋源教授和中国工程院院士、上海瑞金医院院长宁光牵头,在7家上海医院开展,这是奥密克戎(Omicron)变异株流行期间首个针对Covid-19患者开展的国产口服抗病毒药物“头对头”Ⅲ期临床试验。

据NEJM独家授权的“NEJM医学前沿”微信公众号称,这是《新英格兰医学杂志》发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验,其“在今年3-5月的上海极度困难时期高质量完成,尤为难能可贵”。

此次发表由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授,上海交通大学医学院附属仁济医院皋源教授,瑞金医院宁光院士、徐懿萍教授、谢青教授作为共同通讯作者,以及瑞金医院曹竹君、高卫益,复旦大学附属浦东医院包红、上海公共卫生临床中心冯海燕、仁济医院梅舒雅作为共同第一作者。

据瑞金医院副院长赵任介绍,入组的新冠病人来自于瑞金医院北部院区定点医院以及瑞金医院负责运营管理的各大方舱。

12月29日,上海交通大学医学院附属瑞金医院发文称,“瑞金医院宁光院长领衔指挥团队,连续3个多月驻守医院运管指挥中心,白天进行全院人员、物资、设备、空间等所有医疗资源的统筹调配;每天晚上8点雷打不动地开展VV116临床试验进展线上会议。”

中国科学院大学药学院丁健教授表示,“抗新冠病毒药物是有效应对疫情的重要手段之一,尤其是我国在疫情有效防控取得积极重大成果的基础上,出台二十条优化措施和疫情防控新十条,实施疫情更加科学精准防控,更加需要加强抗新冠药物的研发、生产和储备。口服小分子抗新冠病毒药物具有使用方便、可及性好等方面的优势,将在当前和今后疫情防控中发挥重要作用。”

首个国产靶向新冠病毒RdRp的小分子药物抑制剂

据君实生物介绍,VV116是中国首个国产靶向新冠病毒核糖核酸聚合酶(RdRp)的小分子药物抑制剂,可抑制新冠病毒在人体内的复制。VV116基于瑞德西韦(Remdesivir)的母体核苷(GS-441524)结构改造而来。瑞德西韦源自美国吉利德科学公司,是美国首个正式获批用于治疗新冠的药物。但其最初的开发目标是针对丙肝病毒,具有肝脏靶向性,而肺部才是新冠治疗的关键。因此,中国科学院上海药物研究所沈敬山研究员带领团队对GS-441524进行了结构修饰,并最终筛选出VV116(编者注:2021年9月在《自然》子刊Cell Research上发文)。

VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城(科技部“一带一路”联合实验室)、上海临港实验室、苏州旺山旺水生物医药有限公司和上海君实生物医药科技股份有限公司(688180.SH,01877.HK)共同研发。君实生物与旺山旺水共同承担该药物在全球层面的临床开发和产业化工作。

君实生物12月29日发文称,临床前研究显示,VV116对新冠病毒原始株和已知突变株都表现出显著的抗病毒作用,并在I期临床研究中表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质。一项初步的小规模研究证实,与常规治疗相比,在新冠病毒(SARS-CoV-2)首次检测为阳性后5天内接受VV116治疗的患者的核酸转阴时间更短。据其介绍,2021年,VV116已在乌兹别克斯坦获得批准用于中/重度Covid-19患者的治疗。

此前,2022年3月16日,药学领域知名期刊《Acta Pharmacologica Sinica》发表了VV116的3项I期临床研究结果。复旦大学附属华山医院张文宏教授、中国科学院上海药物研究所王震研究员、上海市徐汇区中心医院刘罡一主任为共同通讯作者。

其中,研究1(NCT05227768)和研究2(NCT05201690)为随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增研究,旨在评估在健康受试者中单次和多次递增口服VV116的安全性、耐受性和药代动力学特征;研究3(NCT05221138)是一项随机、开放、3周期、交叉研究,旨在观察饮食对健康受试者口服VV116后药代动力学和安全性的影响。

在2021年11月至2022年1月间,3项研究共纳入86名符合标准的成年健康受试者,研究1纳入38名受试者,研究2纳入36名受试者,研究3纳入12名受试者。研究结果显示,VV116口服后吸收迅速,重复给药可维持有效抗病毒浓度,可在空腹或普通饮食条件下口服用药。

多项指标对照显示效果不劣于Paxlovid

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此次NEJM上发表的研究,是一项多中心、单盲(研究者保持盲态)、随机、对照的III期临床试验(NCT05341609),该试验于2022年4月4日至5月2日期间,在上海的7家新冠病毒定点医院联合开展,共纳入822例确诊为伴有进展为高风险的轻度至中度COVID-19成人患者,最终,共有771例患者接受了VV116或Paxlovid的治疗。

研究将这些患者按照1:1 的比例分配至——

1.VV116 治疗组:

口服,第1天600mg,每12小时给药一次,第2~5天300mg,每12小时给药一次,持续治疗 5 天;

2.奈玛特韦片/利托那韦片组合药物治疗组:

口服,第1~5天,奈玛特韦片300mg和利托那韦片100mg,每12小时给药一次,持续治疗 5 天。

这些患者的中位年龄为53岁(范围:18-94),其中女性占比50.2%,轻症患者占比92.1%,75.7%的患者全程接种新冠疫苗或接种过加强针,77.3%的患者在症状出现5天内接受了VV116或Paxlovid治疗。患者中最常见的高风险因素包括:年龄≥60岁(37.7%)、心血管疾病(包括高血压)(35.1%)、肥胖或超重BMI≥25(32.9%)、目前吸烟(12.5%)和糖尿病(10.1%)。

该研究的主要终点是从随机分组至持续临床恢复的时间,“持续临床恢复”被定义为连续2天缓解所有与Covid-19相关的症状。次要疗效终点包括截至第28天进展为重度/危重COVID-19或任何原因的死亡的患者比例,COVID-19相关症状评分和世界卫生组织(WHO)临床进展量表评分变化、至目标症状持续消失的时间、SARS-CoV-2核酸检测阴性的时间等。安全性终点包括不良事件和严重不良事件。

根据最终分析结果(截至2022年8月18日),VV116组的377名受试者和Paxlovid组的378名受试者都发生了持续的临床恢复,表明VV116在持续临床恢复方面的效果不劣于Paxlovid,且VV116组比Paxlovid组的中位恢复时间更短(前者为4天,后者为5天)。

在“至持续症状消失的时间”、“至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间”方面,VV116组和Paxlovid组表现类似,中位时间均为7天。在每一个预设时间点(第5、7、10、14、28天),VV116组症状缓解的患者比例均高于Paxlovid组。两组患者均未发生进展为重度/危重COVID-19或死亡的情况。

持续临床恢复的时间的最终分析结果(数据截止日期,2022 年 8 月 18 日),完整分析人群(771 名受试者)(小组 A)、每个方案人群(729 名受试者)(小组 B)和症状发作后 5 天内开始试验方案的参与者(596 名参与者)(小组 C)。图片来源:《新英格兰医学杂志》

在安全性方面,VV116比Paxlovid的安全性顾虑更少。“尤其是味觉障碍”,中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授说。研究结果显示,VV116组的不良事件发生率低于Paxlovid组(前者所有级别不良事件发生率为67.4% ,后者为77.3%)。此外,Paxlovid与多种药物存在相互作用,而VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶,或者抑制主要药物转运蛋白,因此与合并用药发生相互作用可能性小。

不良事件报告。图片来源:《新英格兰医学杂志》

研究人员特别指出,在试验期间,对129名患者的标本进行的SARS-CoV-2基因组分析显示,所有患者的标本都具有BA.2.2亚谱系,这表明该试验涉及的主要变体是奥密克戎。另一个特点是,75.7%的试验参与者接种了疫苗,反映了当前人群免疫的现实。鉴于Covid-19应对措施的迅速变化,接种疫苗的人已被排除在大多数试验之外。研究人员根据疫苗接种状况预先进行了亚组分析,结果显示,VV116和Paxlovid在接种或未接种疫苗人群中的治疗结果无统计学差异。

研究人员也指出了该试验存在的六点局限性。首先,研究团队无法用双盲双模拟法进行这项试验。其次,该试验涉及的是单一地理区域内感染了奥密克戎亚变体的中国成年人,因此结果需要在具有病毒变异多样性的异质人群中进行验证。第三,目标症状消退连续2天后,可能复发。第四,世卫组织分级量表对于检测轻症Covid-19受试者之间的差异并不理想。第五,无法评估VV116对于预防进展为重症或死亡的效果,因为两组均未发生任何事件。研究人员计划在一项单独的试验中对此进行评估(NCT05242042)。第六,直到2022年5月24日美国疾病控制和预防中心发布公告后,研究人员才发现Paxlovid存在的反弹情况。因数据非常有限,不适合在试验中进行分析。

“在感染早期给予口服抗病毒药物是可行的。如果及时给予此类疗法,可以帮助减轻住院负担,促进暴露后预防,并可能最大限度地减少家庭传播。”研究人员表示。

曹彬指出,“从目前的情况来看,靶向减少重症发生这一适应证已经基本不可能完成。针对新冠门诊轻症患者的症状改善适应证,是目前尚未被满足的临床需求。由于流行毒株始终在发生变化,相应的临床症状也出现了不同程度改变。美国FDA在2020年9月公布的Covid-19药物临床试验指导原则将14项症状作为主要终点,这是针对早期的新冠毒株症状。VV116研究所采用的临床症状缓解修改为11个症状的缓解,未包含味觉障碍、嗅觉障碍、乏力/疲劳。不断变化的外部环境不仅是VV116研究团队需要面临的,对其他新药临床试验团队也是一个重大考验。”

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